▎药明康德内容团队编辑
睡眠几乎要占去一生中三分之一的时间。可想而知，充分的睡眠，一定对生命有着极为重要的意义。睡眠不足，有时很快就会显现问题，比如头疼，疲惫，注意力无法集中。如果长期缺觉，很多生理指标也会亮起红灯，与肥胖、痴呆症、癌症等一系列疾病的风险增高密切相关。不过，睡眠不足还有一些影响或许不那么明显，却能在多年以后悄然影响人生。你或许想不到，成年后的社交障碍，也有可能是青少年时期睡眠不足埋下了隐患。近日，一项发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的研究论文通过小鼠实验揭示，青少年时期睡眠受到干扰，会直接影响成年后的社交行为，与陌生小鼠交往时出现社交缺陷。相反，如果能在青少年时期设法补充睡眠，则能帮助自闭症小鼠在成年后大幅改善社交障碍。
一个人每天需要睡多长时间，随着年龄增长呈现出显著的变化：在婴幼儿时期，每天一大半的时间都在睡觉；随着不断进行的生长发育，我们对睡眠的需求不断减少，直至进入成年期，睡眠时长通常稳定在每天7-8小时。“相较于睡眠在成年个体中有哪些功能，我们对发育过程中睡眠起的作用还知之甚少。”这项研究的主要作者、斯坦福大学的边文杰博士指出，“特别是在青少年期发育（adolescent development）中，睡眠可能扮演特殊的角色。”
▲青少年每晚需要睡8~10小时，但近年来多个国家的荟萃分析显示，青少年群体中超过半数睡眠缺乏（图片来源：123RF）
为了回答青少年时期的睡眠具体如何影响大脑功能，研究人员设计了一组实验，在小鼠的青少年期（出生后35~42天），让它们连续5天、每天少睡4小时。结果，这些小鼠成年后，与对照组正常睡眠的小鼠相比，社交行为出现了异常。正常情况下，刚成年的年轻小鼠就像初入社交场的年轻人一样，对于陌生小鼠有着天然的好奇，在同时面对已熟悉的小鼠和陌生小鼠时，也会对陌生小鼠更感兴趣，会积极地与之社交。然而，经历了青少年期睡眠干扰的被试小鼠却失去了与陌生小鼠社交的强烈兴趣。用研究人员的科学术语来说，它们丧失了对于社会新颖性的偏好。
▲行为测试显示，青少年期曾经缺觉的小鼠在成年后失去与陌生小鼠社交的强烈兴趣（图片来源：参考资料[1]）
而当研究人员在小鼠年龄稍大一点（出生后42~49天）进行同样的睡眠干扰，发现也能引起类似的偏好丧失，但效果较不明显。更晚一些，也就是成年期之后，同样程度的睡眠不足，则不会引起社交行为的改变。这些结果表明，青少年期的睡眠对于日后的社交行为有特别的功能。那么，为什么青少年时期的睡眠如此特殊？在进一步探究神经环路水平的改变后，研究人员发现，中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺能神经元在这一过程中扮演了重要角色。
▲研究作者手绘示意图：青少年时睡眠充足，长大后才能与陌生小鼠“谈笑风生”（图片来源：研究作者提供）具体来说，VTA的多巴胺能神经元和其神经纤维投射的伏隔核（NAc）以及前额叶皮层（PFC）组成中脑-皮层/边缘系统通道，在动机、成瘾和奖赏相关行为中扮演着重要角色；而对于社会性动物——无论是人类还是小鼠，社会性刺激普遍被认为是一种“奖赏”，因而VTA也调控社会行为。利用前沿的光纤记录技术（fiber photometry）、结合新型多巴胺荧光探针（GRABDA sensor）等多种方法，研究人员在小鼠进行社交行为时实时记录了它们脑内VTA多巴胺能神经元的电活动反应，并直接监测多巴胺的释放。结果一致表明：对照组小鼠最初遇见陌生同伴的时候，无论是VTA的神经元响应，还是在NAc的多巴胺释放，都有最大的反应；随着熟悉程度增加，神经反应逐渐降低；而出现新的社会刺激——新的陌生小鼠时，又会出现大幅反应。但在青少年期缺觉的小鼠中，这种神经反应模式消失了！无论VTA神经元还是NAc的多巴胺释放都不再对新的陌生小鼠产生响应。不仅如此，这些小鼠的大脑中，从VTA到NAc的投射被异常加强了，提示青少年期睡眠干扰有可能影响了发育过程中多巴胺能神经元的布线和精确化过程，导致其成年后的多巴胺系统无法对新出现的社会性刺激做出及时有效的响应。后续研究指出，处于睡眠的不同阶段时，VTA多巴胺神经元有不同的状态，青少年期正常的睡眠/清醒循环有助于将VTA神经元的兴奋性水平维持在一个合理的范围，避免其在发育过程中被过度兴奋，从而形成正常的多巴胺能环路系统和社交行为。
图片来源：123RF
这项研究还探索了增加青少年期睡眠来改善成年后社交行为障碍的可能性。“在多种神经发育障碍，例如孤独症、精神分裂症中，睡眠障碍出现的比例高达50%~80%，特别是在青少年患者中。更有研究发现，在孤独症病人中，睡眠障碍与社交障碍的严重程度存在显著的正相关。”研究人员指出。利用一种基因突变导致孤独症的小鼠模型，研究人员发现，通过药物增加青少年期的非快速眼动（NREM）睡眠，或是通过光遗传手段选择性增加皮层慢波组分（NREM睡眠的重要特征之一），或是通过化学遗传学手段抑制VTA的电活动水平，均可以大幅改善这些孤独症小鼠的社交障碍，使它们在成年之后面对陌生同伴时不再表现“社恐”，而是呈现出相对正常的社会新颖性偏好。尽管这些结果来自小鼠实验，而人类的社会行为更为复杂，社交行为的改变与睡眠的关系还需要更多的研究，但这些结果足以让我们进一步意识到睡眠的重要性，尤其是对于大脑正处于发育阶段的青少年来说。
▲边文杰博士是这项研究的第一作者和共同通讯作者（图片来源：研究作者提供）“我们的研究结果揭示了睡眠在青少年期大脑发育过程中一项全新的功能及其环路机制，拓展了我们对睡眠和社会行为的理解。”边文杰博士指出， “对于处在大脑和身体持续发育、性格和各种行为习惯逐渐定型阶段的青少年来说，保证每天充足的高质量睡眠可能尤为重要；而对于那些不幸罹患孤独症、精神分裂症等神经发育疾病的青少年，也许我们可以换一种思路，尝试用改善睡眠的方式，来缓解或者预防未来可能恶化的社交障碍症状，从而提高他们的生活质量。”[1] Wen-Jie Bian et al., (2022) Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice. Nature Neuroscience. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-022-01076-8
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。